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May 30, 2023

설탕의 시험관 내 및 생체 내 항플라스마모디얼 평가

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12228(2023) 이 기사 인용 203 액세스 1 Altmetric Metrics 세부 정보 약물 저항성 열대열원충(Pf) 감염은 환자에게 큰 부담입니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 12228(2023) 이 기사 인용

203 액세스

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

약물 내성 열대열원충(Pf) 감염은 인구와 의료 시스템에 큰 부담입니다. 대부분의 기존 항말라리아 치료법에 대한 Pf 내성 확립으로 인해 문제가 복잡해졌으며, 아르테미시닌 유도체에 대한 내성 출현이 더욱 우려스럽습니다. 효과적인 항말라리아제의 가용성이 제한되어 말라리아 환자를 치료하는 것이 점점 더 어려워지고 있으며, 이로 인해 이 질병을 근절하기 위한 보다 효과적이고 저렴한 치료법이 시급히 필요합니다. 여기서 모르폴리노-뉴클레오시드 하이브리드 및 티오-치환 뉴클레오시드 유도체를 포함한 새로운 뉴클레오시드 유사체를 제조하고 Pf3D7 및 PfRKL-9 균주에 대해 매우 효과적인 뉴클레오시드-티오피라노시드 접합체에서 몇 가지 히트를 이끈 시험관 내 및 생체 내 항기생충 활성에 대해 평가했습니다. 마이크로몰 이하 농도로. 하나의 아데노신 유도체와 4개의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체는 Plasmodium berghei ANKA에 감염된 마우스 모델에서 기생충 부담을 크게 감소시켰습니다. 중요한 것은 인간 세포주(RAW)에 대한 유의미한 용혈 및 세포독성이 적중에서 관찰되지 않았으며 이는 안전성 프로필을 시사합니다. 예비 연구에서는 이러한 티오당-뉴클레오시드 복합체가 항말라리아 약물 개발 파이프라인을 가속화하는 데 사용될 수 있으므로 추가 조사가 필요하다고 제안했습니다.

말라리아는 2021년 전 세계적으로 주로 어린이와 임산부에게서 2억 4,700만 건의 감염과 625,000명의 사망을 기록할 정도로 계속해서 전 세계적인 건강 문제가 되고 있습니다1. WHO 아프리카 지역은 전 세계 말라리아 부담 중 불균형적으로 많은 부분을 담당하고 있습니다. 인간 말라리아는 Plasmodium 속의 모기 매개 기생 원생동물 5종에 의해 발생하며, 그 중 가장 널리 퍼져 있고 치명적인 것은 Plasmodium falciparum(Pf)으로 말라리아 관련 사망의 약 90%를 차지합니다2. 다양한 말라리아 통제 및 박멸 노력에도 불구하고 대부분의 국가에서는 말라리아를 박멸하지 못했습니다3. 약물 저항성, 독성, 효과적인 예방접종의 부족, 낮은 약물 효율성 등이 모두 이에 기여하는 요인입니다4. Plasmodium 약물 저항성에 대한 지속적인 전투에는 광범위한 치료법의 탐색 및 개발이 포함됩니다5. Pf 말라리아 예방에 사용되는 현재 백신인 RTS, S/AS016은 중간 정도의 보호만 제공하지만 새로운 백신 후보 파이프라인은 낙관적입니다. 또한, 일선 화학요법인 아르테미시닌 병용 요법(ACT)의 효과적인 사용은 이제 저항의 출현으로 위협받고 있습니다7.

백신이 부족하고 기존 약물에 대한 내성이 증가함에 따라 새로운 항말라리아제를 개발하는 것이 매우 중요하며, 특히 현재 치료법과 다른 구조와 작용 메커니즘을 가진 약물 후보를 설계하는 것이 매우 중요합니다8. 병원성 원생동물은 새로운 경로를 통해 퓨린을 합성하는 능력이 부족하기 때문에 발달과 증식을 위해 미리 형성된 퓨린을 회수하고 재사용하는 데 의존합니다. 포유류에서는 발견되지 않는 다양한 효소를 가지고 있어 치료 표적으로 사용할 수 있습니다9. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체는 피리미딘 뉴클레오티드 생합성을 위한 새로운 경로와 Pf10의 퓨린 뉴클레오티드에 대한 회수 경로 모두에서 억제제 역할을 할 수 있기 때문에 가장 유망한 항말라리아 약물 종류 중 하나입니다. 아사이클로 뉴클레오사이드11와 5'-티오 뉴클레오사이드12는 Pf의 강력한 억제제로 보고되었습니다. 모르폴린을 포함한 포화 6원 질소 헤테로사이클은 항플라즈모디얼 화합물의 일반적인 구조 요소입니다.

최근에 우리는 두 가지 주요 그룹으로 나눌 수 있는 새로운 유형의 탄수화물 변형 뉴클레오시드 유사체를 제조하기 위한 합성 방법을 개발했습니다. 첫 번째 그룹에는 5'말단의 모르폴리노 단위와 3'말단의 뉴클레오사이드 또는 2'-데옥시리보뉴클레오사이드로 구성된 모르폴리노-뉴클레오사이드 하이브리드가 포함됩니다15. 두 번째 그룹은 푸라노스 고리의 서로 다른 위치에 설파닐메틸 연결된 치환기를 갖는 구성이 변경된 l-lyxo, d-xylo 또는 d-arabino 구성 뉴클레오시드 유도체로 구성되며, 이는 C4'에 다양한 티올의 광개시 라디칼 첨가에 의해 제조될 수 있습니다. , 뉴클레오시드16,17,18,19의 C3' 또는 C2' 엑소메틸렌 부분. 항말라리아 치료에서 뉴클레오시드 유사체11,12뿐만 아니라 모르폴린 함유 유도체13,14의 큰 잠재력과 관련하여 우리는 새로 개발된 유형의 뉴클레오시드 유사체의 항플라즈마모디얼 활성을 테스트하기로 결정했습니다. 뉴클레오시드 수송체는 클로로퀸을 포함한 특정 항말라리아제 화합물의 흡수에 역할을 합니다. 이러한 수송체는 기생충의 원형질막을 통과하는 뉴클레오시드 및 뉴클레오시드 유사 화합물의 수송을 촉진합니다. 클로로퀸은 기생충에 대한 화합물의 진입점 역할을 하는 뉴클레오시드 수송체를 통해 열대 열원충에 감염된 적혈구에 들어가는 것으로 제안되었습니다. 이러한 흡수 메커니즘을 통해 클로로퀸은 목표 부위에 도달하고 항말라리아 효과를 발휘할 수 있습니다20.