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Jun 01, 2023

TDP

Nature(2023)이 기사 인용 3754 Accesses 55 Altmetric Metrics 세부 정보 신경 세포 및 신경교 세포에서 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 비정상적인 조립은 다음과 같은 거의 모든 사례의 특징입니다.

네이처(2023)이 기사 인용

3754 액세스

55 알트메트릭

측정항목 세부정보

신경교세포와 신경교세포에서 TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)의 비정상적인 조립은 거의 모든 근위축성 측삭 경화증(ALS) 사례와 전두측두엽 변성(FTLD) 사례의 약 절반을 특징으로 합니다1,2. 신경퇴행에서 TDP-43 조립의 인과적 역할은 조립을 촉진하고 ALS 및 FTLD3,4,5,6,7를 발생시키는 TDP-43을 코딩하는 유전자인 TARDBP의 지배적으로 유전되는 과오 돌연변이에 의해 입증됩니다. TDP-43 병리를 동반한 FTLD(FTLD-TDP)의 최소 4가지 유형(A~D)은 조립된 TDP-43의 뚜렷한 뇌 분포로 정의되며 전두측두엽 치매의 다양한 임상 증상과 관련이 있습니다8. 우리는 이전에 저온 전자 현미경을 사용하여 TDP-43이 ALS 및 B형 FTLD-TDP9에서 아밀로이드 필라멘트로 조립된다는 것을 보여주었습니다. 그러나 ALS가 없는 FTLD에서 조립된 TDP-43의 구조는 아직 알려지지 않았습니다. 여기에서 우리는 가장 일반적인 유형의 FTLD-TDP인 A형을 가진 3명의 개인의 뇌에서 조립된 TDP-43의 저온 전자 현미경 구조를 보고합니다. TDP-43은 개인 전체에 걸쳐 동일한 새로운 접힘이 있는 아밀로이드 필라멘트를 형성했습니다. 이는 이 접힘이 유형 A FTLD-TDP의 특징일 수 있음을 나타냅니다. 접힌 부분은 갈매기형 배지와 유사하며 ALS 및 B형 FTLD-TDP의 이중 나선형 접힌 부분과 달리 TDP-43의 뚜렷한 필라멘트 접힘이 다양한 신경퇴행성 질환의 특징임을 입증합니다. 질량 분석기와 결합된 이 구조는 조립된 TDP-43의 두 가지 새로운 번역 후 변형, 즉 R293의 시트룰린화 및 모노메틸화를 식별하게 했으며, 이는 필라멘트 형성을 촉진하고 개별 필라멘트의 구조적 변화를 관찰할 수 있음을 나타냅니다. 유형 A FTLD-TDP의 TDP-43 필라멘트 구조는 TDP-43 조립에 대한 기계적 연구뿐만 아니라 TDP-43 단백질병증에 대한 진단 및 치료 화합물 개발을 안내할 것입니다.

TAR DNA 결합 단백질 43(TDP-43)은 RNA 처리에서 다양한 역할을 하는 편재적으로 발현되는 RNA 결합 단백질입니다. 이는 주로 핵 리보핵단백질 과립에 존재하지만 핵세포질 셔틀링을 거쳐 세포질 리보핵단백질 과립에 참여하기도 합니다. TDP-43의 아미노 말단 부분에는 DIX(dishevelled 및 axin) 도메인, 핵 위치 신호 및 직렬 RNA 인식 모티프(RRM)가 포함됩니다. 카르복시 말단 부분은 글리신, 소수성 잔기, 글루타민 및 아스파라긴(Q/N)이 풍부한 영역을 포함하는 본질적으로 무질서한 낮은 복잡성 도메인(LCD)으로 구성됩니다. DIX 도메인, RRM 및 LCD는 모두 TDP-43과 리보핵단백질 과립 및 RNA의 결합에 기여합니다.

질병이 있는 경우 전체 길이의 TDP-43과 비정상적으로 절단된 C-말단 단편(CTF)이 모여 유비퀴틴화되고 인산화됩니다1,2. 어셈블리는 직경이 10-15 nm인 과립형 필라멘트 형태를 갖습니다(참조 9,12,13,14,15,16,17,18,19). 그들은 아밀로이드성 염료인 티오플라빈-S와 잘 결합하지 않습니다. 근위축성 측색 경화증(ALS) 및 TDP-43 병리학을 동반한 B형 전두측두엽 변성(FTLD-TDP)을 앓고 있는 두 사람의 전두엽 및 운동 피질에서 조립된 TDP-43의 저온 전자 현미경(cryo-EM) 구조에서 아밀로이드가 나타났습니다. 동일한 이중 나선형 모양의 접힘(이중 나선형 접힘)9을 갖는 필라멘트. 이러한 필라멘트의 정렬된 코어는 LCD의 N 말단 절반(G282-Q360)으로 형성되며 측면 영역은 퍼지 코트를 형성합니다.

다른 신경퇴행성 질환에서 조립된 TDP-43의 구조는 알려지지 않았습니다. ALS가 없는 FTLD-TDP 유형 A~D를 가진 4명의 개인을 대상으로 한 최근 저온 EM 연구에서는 TDP-43의 아밀로이드 필라멘트를 발견하지 못했고 막횡단 단백질 106B(TMEM106B) 필라멘트가 대신 FTLD-TDP를 특징으로 한다고 보고했습니다. 그러나 다른 연구에 따르면 TMEM106B 필라멘트는 타우병증 및 시누클레인병증을 포함한 많은 신경퇴행성 질환뿐만 아니라 신경학적으로 정상적인 개인에서도 연령에 따라 인간의 뇌에 축적되는 것으로 나타났습니다.