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약물에 대한 이핵 및 단핵 금속(II) 폴리피리딜 착물

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약물에 대한 이핵 및 단핵 금속(II) 폴리피리딜 착물

Malaria Journal 21권, 기사 번호: 386(2022) 이 기사 인용 1423 2 Altmetric Metrics 세부 정보 액세스 말라리아는 여전히 세계에서 가장 치명적이고 치명적인 기생충 질병 중 하나입니다.

말라리아 저널 21권, 기사 번호: 386(2022) 이 기사 인용

1423 액세스

2 알트메트릭

측정항목 세부정보

말라리아는 세계, 특히 아프리카와 동남아시아에서 가장 치명적이고 치명적인 기생충 질병 중 하나로 남아 있습니다. 광역 메콩강 소지역에서 아르테미시닌 내성 Plasmodium falciparum 균주가 광범위하게 발생한다는 것은 놀라운 일입니다. 이는 국가 경제를 저해할 뿐만 아니라 전 세계적으로 말라리아를 효과적으로 통제하고 제거하는 데 있어 주요 단점이 됩니다. 분명히, 효과적인 항말라리아 약물이 시급히 필요합니다.

이핵 및 단핵 구리(II) 및 아연(II) 착물은 에탄올 용액에서 합성되었으며 다양한 물리적 측정(FTIR, CHN 원소 분석, 용해도, ESI-MS, UV-Visible, 전도도 및 자기 모멘트 및 NMR)을 통해 특성화되었습니다. . 쌍구리(II) 복합체의 X선 결정 구조가 결정되었습니다. 이러한 금속 복합체의 시험관 내 용혈 활성은 B+ 혈액에서 분광학적으로 평가되었으며, 항말라리아 효능은 형광 염료를 사용하여 혈액 단계 약물에 민감한 Plasmodium falciparum 3D7(Pf3D7) 및 아르테미시닌 내성 Plasmodium falciparum IPC5202(Pf5202)에 대해 시험관 내에서 수행되었습니다. . PNDA 및 DCFH-DA 염료를 사용한 활성 산소종의 형성, 미토콘드리아 막 전위의 JC-1 탈분극, 기생충 용해물을 사용한 말라리아 20S 프로테아좀 억제, Giemsa 및 Hoechst 염색을 사용한 형태학적 연구를 결정하기 위해 금속 착물의 작용 모드를 수행했습니다.

구리(II) 복합체는 마이크로몰 미만에서 마이크로몰 범위까지 Pf3D7 및 Pf5202 모두에 대해 항말라리아 효능을 나타냈습니다. 아연(II) 복합체는 탁월한 치료 지수로 Pf3D7에 대해 효과적이었지만 Pf5202에 대해서는 완전한 저항성을 보였습니다. 네 가지 중에서 이핵 구리(II) 복합체가 두 균주에 대해 가장 강력했습니다. 아연(II) 착물은 RBC의 용혈을 일으키지 않은 반면, 구리(II) 착물은 농도가 증가함에 따라 용혈이 증가했습니다. Pf3D7 및 Pf5202 균주 모두에 대한 구리(II) 복합체에 대한 추가 기계적 연구에서는 ROS 유도, 20S 말라리아 프로테아좀 억제, 미토콘드리아 막 전위 손실 및 세포사멸을 나타내는 형태학적 특징을 보여주었습니다.

이핵성 [Cu(phen)-4,4'-bipy-Cu(phen)](NO3)4는 매우 강력하며 클로로퀸 및 아르테미시닌에 대한 Pf5202의 전체 약물 내성을 극복할 수 있습니다. 다른 3개의 구리(II) 및 아연(II) 복합체는 약물에 민감한 Pf3D7에만 효과적이었고 후자는 RBC의 용혈을 일으키지 않았습니다. 그들의 행동 방식에는 여러 목표가 포함됩니다.

WHO는 전 세계 85개 풍토병 국가에서 약 2억 4,100만 건의 말라리아 발병 사례를 보고했으며, 2020년 말라리아 사망자는 627,000명으로 추정됩니다[1]. 아르테미시닌 기반 병용요법(ACT)에도 약물 내성이 확산되고, 아르테미시닌 내성의 원인이 되는 kelch13 돌연변이가 독립적으로 출현하면서 상황은 더욱 악화되고 있다[2]. ACT의 약물 혼합에서 더 많은 구성원의 녹다운이 증가하고 약물 내성으로 인해 새로운 항말라리아 약물의 발견이 시급히 필요합니다.

금속 착물의 개발은 유기 분자가 달성할 수 없는 독특한 구조적 및 물리화학적 가능성으로 인해 매력적인 대체 약물 설계이며, 이러한 금속 항말라리아 약물은 약물 내성에 대한 잠재적인 해결책을 제공합니다[3,4,5,6,7] . 4개의 혼합 리간드 양이온 복합체 중에서 (N-벤조일-N',N'-디(2-히드록시에틸)티오우레토)(4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딜)백금(II) 염화물은 클로로퀸 민감성 및 클로로퀸 내성 말라리아 균주 모두에 대해 강력한 활성을 보였습니다[8]. 다양한 금속-클로로퀸 복합체 목록 중에서 테스트된 6개 중 3개는 클로로퀸 내성 말라리아 균주에 대해 더 높은 항말라리아 활성을 나타냈습니다[9]. 또 다른 연구에서는 테스트된 구리(II) 복합체 중 하나의 효능이 클로로퀸보다 32배 더 높았고, 다른 항원충제인 톨트라주릴보다 260배 더 높았으며, 이는 구리 복합체가 좋은 후보임을 시사합니다[3]. 이에 비해, 납 화합물 [(n5-C5R5)Ru(PPh3)(phen)][PF6]은 Plasmodium falciparum의 클로로퀸/아르테미시닌에 민감한 균주인 Pf3D7의 클로로퀸보다 2배 미만 더 강력했습니다. 아르테미시닌 내성 균주 Pf5202에 대해서는 클로로퀸이나 디히드로아르테미시닌만큼 좋지 않습니다[7].

 100 μM). The phen ligand has an IC50 value of 4.27 μM towards Pf3D7, showing it to be a bioactive ligand while the 4,4′-bipy is not. In all the metal(II) complexes, metal(II) chelation by phen causes mainly slight enhancement of their antimalarial property except (3) where there is about 5 × enhancement. The copper(II) nitrate was moderately active towards both the Pf3D7 (IC50, ~ 46 μM) and the drug resistant Pf5202 (IC50, ~ 49 μM) malaria strains while the zinc(II) nitrate was not active towards both strains. As expected, the copper(II) complexes (1) and (3) are more cytotoxic towards the drug-sensitive strain Pf3D7 than the corresponding zinc(II) analogues (2) and (4). This could be easily understood from the established characteristic of copper(II) complexes having the ability to induce ROS stress, inhibit growth and initiate cell death [51, 52]. However, as can be seen later, the above zinc(II) complexes do not cause any haemolysis of the RBC at high concentration but are about equally effective against the drug-sensitive malaria strain Pf3D7./p> 100 μM). From the above analysis, it seems that (3) is highly promising and has good potential against drug-resistant malaria when we see that both clinical drugs, chloroquine and artemisinin, encountered a massive drop in efficacy of more than 3000 × and the Pf5202 was totally resistant towards these two drugs. In comparison, another highly promising chemotype, a “half-sandwich” cyclopentadienylruthenium(II) lead compound Ru2, exhibited fast parasiticidal activity against both ring and trophozoite stages of a synchronized Pf3D7 strain and was highly potent against Pf5202 resistant strain (IC50, 0.068 μM) [7]. Surprisingly, the most potent Fe(III)-multidentate ligand complex was more potent towards different resistant malaria strains (IC50, 30–50 μM) than towards chloroquine-sensitive strain Pf3D7 (IC50, 90 μM) [53]. In our case, the copper(II) complex (3) was the reverse, i.e. more potent towards the sensitive strain Pf3D7 than Pf5202./p> 25 µM/p>